南唐时期，寒阳公主深受皇室宠爱，然而命运弄人，她早逝之后，并未得以安息。其怨念深重，使她化身成为骷髅女妖，游荡于阴阳两界之间。为了继续体验人世的情感与欲望，她借用了江南第一美女西门燕的皮囊，摇身一变成为妙龄女子，以此魅惑人间男子。某日，书生王子玉在赴京赶考的路上，偶遇了这位化身西门燕的骷髅女妖。两人一见倾心，情意绵绵。王子玉被她的美貌与才情所吸引，而骷髅女妖则欣赏他的书生意气与纯真善良。在相互的倾心之下，两人决定共结连理，成为夫妻。然而，幸福的日子总是短暂的。新婚不久，王子玉渐渐觉察到新娘的异样。她虽然拥有西门燕的皮囊，但行为举止间总透露出一种难以言说的诡异。终于，在一次意外中，王子玉发现了新娘的秘密——她竟是一个藏身人皮之下的妖魔。被恐惧与愤怒驱使的王子玉将新娘逐出家门。然而，他对她的情感并未因此消散，反而陷入了深深的纠结与痛苦之中。他既害怕妖魔的残忍与诡异，又无法割舍对新娘的深情厚意。此时的骷髅女妖也陷入了情感的泥沼之中。她虽然为妖魔，却在与王子玉的相处中体会到了人类的情感与温暖。她开始怀疑自己的存在意义，是继续为妖魔之道而生存，还是放弃一切，追寻真爱与幸福？《聊斋新编之画皮新娘》以一段跨越阴阳两界的爱情故事，探讨了人性、爱情与欲望的复杂关系。在这个故事中，每个角色都在经历着内心的挣扎与抉择，而最终的结局则令人唏嘘不已。